Bruger:Khgdh/Udvikling af COVID-19-lægemidler

Maskinoversættelse og/eller tvivlsomt indhold Denne sides indhold bærer præg af at være en maskinoversættelse og/eller meget dårligt og uklart formuleret. Det vurderes at sproget er så dårligt og eventuelt forkert eller til at misforstå, at det bør omskrives eller oversættes på ny. Du kan hjælpe med at oversætte til korrekt dansk i denne og lignende artikler. Hvis dette ikke sker inden for kort tid, kan en sletning komme på tale. Se evt. denne sides diskussionsside eller i artikelhistorikken.

Udvikling af COVID-19-lægemidler er forskningsprocessen til udvikling af forebyggende terapeutiske receptpligtige lægemidler, der kan lindre alvoren af coronavirus sygdom 2019 (COVID-19). Fra begyndelsen af 2020 til 2021 udviklede flere hundrede lægemiddelvirksomheder, bioteknologiske virksomheder, universitetsforskningsgrupper og sundhedsorganisationer terapeutiske kandidater til COVID-19-sygdom på forskellige stadier af præklinisk eller klinisk forskning (i alt 506 kandidater i april 2021), og 419 potentielle COVID-19-lægemidler var i april 2021 i kliniske forsøg.

Allerede i marts 2020 koordinerede Verdenssundhedsorganisationen (WHO), Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA), den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) og den kinesiske regering og lægemiddelproducenter med akademiske forskere og forskere fra industrien for at fremskynde udviklingen af vacciner, antivirale lægemidler og behandlinger efter infektion. WHO's International Clinical Trials Registry Platform registrerede 536 kliniske undersøgelser med henblik på udvikling af postinfektionsbehandlinger for COVID-19-infektioner, og der er mange etablerede antivirale stoffer til behandling af andre infektioner, som er under klinisk forskning med henblik på genanvendelse.

I marts 2020 indledte WHO "SOLIDARITY-forsøget" i 10 lande med deltagelse af tusindvis af personer, der er inficeret med COVID-19, med henblik på at vurdere behandlingseffekterne af fire eksisterende antivirale forbindelser med størst sandsynlighed for effekt. I april 2020 blev der etableret en dynamisk, systematisk gennemgang for at følge udviklingen i registrerede kliniske forsøg med vaccine- og terapeutiske lægemiddelkandidater til COVID-19.

Udvikling af lægemidler er en proces i flere trin, der typisk tager mere end fem år for at sikre sikkerheden og effektiviteten af det nye stof. Flere nationale tilsynsmyndigheder, såsom EMA og FDA, har godkendt procedurer til at fremskynde de kliniske forsøg. I juni 2021 var snesevis af potentielle postinfektionsbehandlinger i den sidste fase af testning på mennesker - kliniske forsøg i fase III-IV.

Baggrund

Skematisk cyklus for opdagelse af lægemidler

Lægemiddeludvikling er processen med at bringe en ny vaccine mod infektionssygdomme eller et nyt terapeutisk lægemiddel på markedet, når en ledende forbindelse er blevet identificeret gennem processen med lægemiddelopdagelse. Den omfatter laboratorieforskning på mikroorganismer og dyr, ansøgning om lovmæssig status, f.eks. via FDA, for et forsøgslægemiddel med henblik på at indlede kliniske forsøg på mennesker, og kan omfatte det trin, hvor man opnår myndighedsgodkendelse med en ansøgning om et nyt lægemiddel for at markedsføre lægemidlet. Hele processen - fra konceptet over præklinisk afprøvning i laboratoriet til udvikling af kliniske forsøg, herunder fase I-III-forsøg - til godkendt vaccine eller lægemiddel tager normalt mere end et årti.

Udtrykket "præklinisk forskning" defineres ved laboratorieundersøgelser in vitro og in vivo, der angiver et indledende stadium for udvikling af en forebyggende vaccine, antiviral eller anden behandling efter infektion, f.eks. forsøg til bestemmelse af effektive doser og toksicitet på dyr, før et kandidatstof fremskyndes med henblik på sikkerheds- og virkningsevaluering på mennesker. At gennemføre den prækliniske fase af lægemiddeludviklingen - og derefter blive testet for sikkerhed og effektivitet på et tilstrækkeligt antal personer, der er inficeret med COVID-19 (hundreder til tusinder i forskellige lande) - er en proces, der sandsynligvis vil tage 1-2 år for COVID-19-behandlinger, ifølge flere rapporter i begyndelsen af 2020. På trods af denne indsats er succesraten for lægemiddelkandidater, der når frem til en eventuel myndighedsgodkendelse gennem hele lægemiddeludviklingsprocessen til behandling af infektionssygdomme, kun 19 %.

Fase I-forsøg tester primært sikkerhed og foreløbig dosering på nogle få dusin raske forsøgspersoner, mens fase II-forsøg - efter succes i fase I - evaluerer terapeutisk effektivitet mod COVID-19-sygdommen ved stigende doseringsniveauer (effektivitet baseret på biomarkører), samtidig med at eventuelle bivirkninger af behandlingskandidaten (eller kombinerede behandlinger) nøje evalueres, typisk på hundredvis af personer. Et almindeligt forsøgsdesign for fase II-undersøgelser af mulige COVID-19-lægemidler er randomiseret, placebokontrolleret, blindet og udført på flere steder, samtidig med at der fastlægges mere præcise, effektive doser og overvåges for bivirkninger.

Succesraten for fase II-forsøg, der går videre til fase III (for alle sygdomme), er ca. 31 %, og for infektionssygdomme specifikt ca. 43 %. Afhængigt af forsøgets varighed (længere er dyrere) - typisk en periode på flere måneder til to år - koster et fase II-forsøg i gennemsnit 57 mio. USD (2013-dollar, inklusive prækliniske omkostninger og fase I-omkostninger). En vellykket gennemførelse af et fase II-forsøg giver ikke en pålidelig forudsigelse af, at en lægemiddelkandidat vil få succes i fase III-forskningen.

Fase III-forsøg for COVID-19 involverer hundreder til tusinder af indlagte deltagere og tester behandlingens effektivitet med henblik på at reducere sygdommens virkninger, samtidig med at der overvåges for bivirkninger ved den optimale dosis, som f.eks. i de multinationale Solidarity- og Discovery-forsøg.

Kandidater

Evidensnetværk af kliniske COVID-19-forsøg med 15 terapeutiske kandidater. Cirklerne repræsenterer interventioner eller interventionsgrupper (kategorier). Linjer mellem to cirkler angiver sammenligninger i kliniske forsøg.

Dette afsnit skal opdateres. Hjælp venligst med at opdatere denne artikel, så den afspejler de seneste begivenheder eller nyligt tilgængelige oplysninger. (februar 2021) Ifølge en kilde (pr. august 2020) omfattede diverse kategorier af præklinisk forskning eller klinisk forskning i den tidlige fase med henblik på udvikling af terapeutiske COVID-19-kandidater bl.a:

• antistoffer (81 kandidater)
• antivirale midler (31 kandidater)
• cellebaserede forbindelser (34 kandidater)
• RNA-baserede forbindelser (6 kandidater)
• scanningsforbindelser, der skal genanvendes (18 kandidater)

forskellige andre terapikategorier, f.eks. antiinflammatoriske, antimalariale, interferon-, proteinbaserede, antibiotika og receptormodulerende forbindelser. Ved centrale fase III-forsøg vurderes det, om en lægemiddelkandidat har effekt specifikt mod en sygdom, og - i tilfælde af personer, der er indlagt med alvorlige COVID-19-infektioner - testes det, om der er et effektivt dosisniveau af den omlagte eller nye lægemiddelkandidat til at forbedre sygdommen (primært lungebetændelse) fra COVID-19-infektion. For et allerede godkendt lægemiddel (f.eks. hydroxychloroquin til malaria) fastlægger fase III-IV-forsøg på hundredvis til tusindvis af COVID-19-inficerede personer den mulige udvidede anvendelse af et allerede godkendt lægemiddel til behandling af COVID-19-infektion. Pr. august 2020 var over 500 terapeutiske kandidater i præklinisk udvikling eller i en fase af fase I-IV-udvikling, og der er annonceret nye fase II-III-forsøg for hundredvis af terapeutiske kandidater i løbet af 2020.

Talrige lægemiddelkandidater, der er under undersøgelse som "understøttende" behandlinger til at lindre ubehag under sygdom, såsom NSAID'er eller bronkodilatatorer, er ikke medtaget i nedenstående tabel. Andre lægemidler, der befinder sig i tidlige fase II-forsøg eller talrige behandlingskandidater i fase I-forsøg, er også udelukket. Lægemiddelkandidater i fase I-II-forsøg har en lav succesrate (under 12 %) med hensyn til at komme igennem alle forsøgsfaser for at opnå en eventuel godkendelse. Når de har nået fase III-forsøg, har behandlingskandidater for sygdomme, der er relateret til COVID-19-infektion - infektions- og luftvejssygdomme - en succesrate på ca. 72 %.

COVID-19: behandlingskandidater i fase III-IV-forsøg

Lægemiddelkandidat Beskrivelse Eksisterende sygdomsgodkendelse Forsøgssponsor(er) Sted(er) Forventede resultater Bemærkninger, referencer Remdesivir antiviralt middel; adenosinnukleotidanalog, der hæmmer RNA-syntesen i coronavirus forsøg Gilead, WHO, INSERM, NIAID Kina, Japan i første omgang; udvidet internationalt i Global Solidarity and Discovery Trials og US NIAID ACTT Trial Mid-2020 (kinesiske, japanske forsøg) selektivt leveret af Gilead til COVID-19 nødadgang; både lovende og negative virkninger rapporteret i april Hydroxychloroquin eller chloroquin antiparasitært og antirheumatisk; generisk fremstillet af mange producenter malaria, reumatoid arthritis, lupus (internationalt) CEPI, WHO, INSERM Flere steder i Kina; globale Solidarity and Discovery Trials juni 2020 (afbrudt af WHO) flere bivirkninger; mulige negative interaktioner mellem receptpligtige lægemidler; afbrudt i juni fra WHO Solidarity trial og UK Recovery trial som "uden klinisk fordel hos hospitalsindlagte patienter med COVID-19"; forsøg Favipiravir antiviralt middel mod influenza influenza (Kina) Fujifilm Kina april 2020 Lopinavir/ritonavir uden eller med interferon beta-1a antiviralt middel mod immunsuppression forsøgskombination; lopinavir/ritonavir godkendt CEPI, WHO, den britiske regering, Univ. of Oxford, INSERM Global Solidarity and Discovery Trials, flere lande medio 2020 Sarilumab humant monoklonalt antistof mod interleukin-6-receptor reumatoid arthritis (USA, Europa) Regeneron-Sanofi Flere lande Forår 2020 ASC-09 + ritonavir antiviral kombination ikke godkendt; ritonavir godkendt til HIV Ascletis Pharma Flere steder i Kina Forår 2020 Tocilizumab humant monoklonalt antistof mod interleukin-6-receptor immunosuppression, reumatoid arthritis (USA, Europa) Genentech-Hoffmann-La Roche Flere lande medio 2020 Roche meddelte i slutningen af juli, at dens fase III-forsøg med tocilizumab til behandling af lungebetændelse hos indlagte personer med COVID-19-infektion var ineffektivt Lenzilumab humaniseret monoklonalt antistof til lindring af lungebetændelse ny lægemiddelkandidat Humanigen, Inc. Flere steder i USA september 2020 Dapagliflozin natrium-glukose cotransporter 2-hæmmer hypoglykæmiemiddel Saint Luke's Mid America Heart Institute, AstraZeneca Flere lande December 2020 CD24Fc antiviral immunmodulator mod inflammatorisk respons ny lægemiddelkandidat OncoImmune, Inc. Flere steder i USA 2021 Apabetalone selektiv BET-hæmmer undersøgelsespræparat Resverlogix Corp USA 22. marts 2022

Nye lægemiddelkandidater

Hovedartikel: COVID-19 drug repurposing research.

Omplacering af lægemidler (også kaldet drug repurposing) - undersøgelse af eksisterende lægemidler til nye terapeutiske formål - er en af de videnskabelige forskningslinjer, der følges for at udvikle sikre og effektive COVID-19-behandlinger. Flere eksisterende antivirale lægemidler, der tidligere er udviklet eller anvendt som behandlinger for SARS (Severe acute respiratory syndrome), MERS (Middle East respiratory syndrome), HIV/AIDS og malaria, undersøges som COVID-19-behandlinger, og nogle af dem er på vej ind i kliniske forsøg.

Under COVID-19-pandemien er "drug repurposing" den kliniske forskningsproces, hvor man hurtigt screener og definerer sikkerheden og effektiviteten af eksisterende lægemidler, der allerede er godkendt til andre sygdomme, med henblik på anvendelse til mennesker med COVID-19-infektion. I den sædvanlige lægemiddeludviklingsproces ville en bekræftelse af genanvendelse til behandling af nye sygdomme kræve mange års klinisk forskning - herunder afgørende kliniske fase III-forsøg - af lægemiddelkandidaten for at sikre dets sikkerhed og effektivitet specifikt til behandling af COVID-19-infektion. I den akutte situation med en voksende COVID-19-pandemi blev processen for genanvendelse af lægemidlet fremskyndet i marts 2020 for at behandle personer, der var indlagt med COVID-19.

Kliniske forsøg, hvor der anvendes genanvendte, generelt sikre, eksisterende lægemidler til indlagte COVID-19-personer, kan tage kortere tid og have lavere samlede omkostninger for at opnå endepunkter, der beviser sikkerhed (fravær af alvorlige bivirkninger) og effektivitet efter infektion, og kan hurtigt få adgang til eksisterende lægemiddelforsyningskæder til fremstilling og verdensomspændende distribution. I en international indsats for at udnytte disse fordele indledte WHO i midten af marts 2020 fremskyndede internationale fase II-III-forsøg på fire lovende behandlingsmuligheder - SOLIDARITY-forsøget - med talrige andre lægemidler, der har potentiale til genanvendelse i forskellige sygdomsbehandlingsstrategier, såsom antiinflammatoriske, kortikosteroid-, antistof-, immun- og vækstfaktorbehandlinger, blandt andre, der fremskyndes til fase II- eller III-forsøg i løbet af 2020.

I marts udsendte USA's Centers for Disease Control and Prevention (CDC) en lægerådgivning vedrørende remdesivir til personer, der er indlagt med lungebetændelse forårsaget af COVID-19: "Selv om kliniske forsøg er afgørende for at fastslå sikkerheden og effektiviteten af dette lægemiddel, kan klinikere uden adgang til et klinisk forsøg anmode om remdesivir til medfølende brug gennem producenten til patienter med klinisk lungebetændelse."

Nye antistoflægemidler

Rekonvalescent plasma

Rekonvalescent plasma indsamlet på et bloddonorcenter under COVID-19-pandemien. Passiv immunisering med rekonvalescent plasma eller hyperimmun serum er blevet foreslået som en potentiel behandling af COVID-19.

I USA har FDA givet midlertidig tilladelse til at anvende rekonvalescent plasma (plasma fra blodet fra personer, der er kommet sig efter COVID-19, og som således indeholder antistoffer mod SARS-CoV-2) som en eksperimentel behandling i tilfælde, hvor personens liv er alvorligt eller umiddelbart truet. Behandlingen med rekonvalescent plasma har imidlertid ikke været genstand for de randomiserede kontrollerede eller ikke-randomiserede kliniske undersøgelser, der er nødvendige for at afgøre, om den er sikker og effektiv til behandling af personer med COVID-19.

Argentina, Brasilien, Costa Rica og Mexico har fortsat udviklingen af antisera. Brasilien begyndte medio 2020 at udvikle et hyperimmunt serum til heste, der er fremstillet ved at inokulere heste med rekombinant SARS-CoV-2 spike-protein. Et konsortium bestående af Instituto Vital Brazil, UFRJ, Oswaldo Cruz Foundation og D'Or Institute for Research and Education i Rio de Janeiro påbegyndte prækliniske forsøg i maj 2020, mens Instituto Butantan i São Paulo afsluttede dyreforsøg i september. I december 2020 udstedte Argentina en nødgodkendelse til CoviFab, en lokalt udviklet formulering af hyperimmunt serum fra heste, til brug i tilfælde af moderat til alvorlig COVID-19, baseret på de første resultater af et enkelt fase 2/3-forsøg, der tydede på en reduktion i dødelighed, indlæggelse på intensivafdelingen og krav om mekanisk ventilation hos patienter, der fik serummet. Dette blev skarpt kritiseret af Argentine Intensive Care Society, som erklærede, at forsøget ikke nåede sine primære eller sekundære endepunkter og ikke påviste nogen statistisk signifikante forskelle mellem serum- og placebogrupperne.

Casirivimab/imdevimab

REGN10933 (blå) og REGN10987 (orange) bundet til SARS-CoV-2 spike-protein (pink). Fra PDB: 6VSB, 6XDG. Casirivimab/imdevimab, der sælges under varemærket REGEN-COV, er et eksperimentelt lægemiddel, der er udviklet af den amerikanske bioteknologiske virksomhed Regeneron Pharmaceuticals. Det er en kunstig "antistofcocktail", der er udviklet til at skabe resistens mod SARS-CoV-2 coronaviruset, der er ansvarlig for COVID-19-pandemien. Det består af to monoklonale antistoffer, casirivimab (REGN10933) og imdevimab (REGN10987), som skal blandes sammen. Kombinationen af de to antistoffer skal forhindre mutationsflugt. Den fås også som et co-formuleret produkt.

Bamlanivimab og etesevimab

Bamlanivimab (INN, kodenavn LY-CoV555) er et monoklonalt antistof, der er udviklet af AbCellera Biologics og Eli Lilly som behandling af COVID-19. Lægemidlet fik en emergency use authorization (EUA) af den amerikanske lægemiddelstyrelse (FDA) i november 2020, og 950.000 doser er købt af den amerikanske regering pr. december 2020. I april 2021 blev EUA'en tilbagekaldt.

Lægemidlet er et IgG1 monoklonalt antistof (mAb) rettet mod spikeproteinet i SARS-CoV-2. Formålet er at blokere viral fasthæftning og indtrængen i menneskelige celler og dermed neutralisere viruset og bidrage til at forebygge og behandle COVID-19.

Bamlanivimab er opstået i forbindelse med samarbejdet mellem Lilly og AbCellera om at skabe antistofbehandlinger til forebyggelse og behandling af COVID-19.

Bamlanivimab anvendes også som en del af kombinationen af bamlanivimab/etesevimab, som FDA har givet en EU-tilladelse.

I juni 2021 satte det amerikanske Office of the Assistant Secretary for Preparedness and Response (ASPR) distributionen af bamlanivimab og etesevimab sammen og etesevimab alene (for at parre med det eksisterende udbud af bamlanivimab) på pause på grund af stigningen i antallet af cirkulerende varianter.

Sotrovimab

I maj 2021 konkluderede Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) under Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA), at sotrovimab kan anvendes til behandling af bekræftet COVID-19 hos personer på 12 år og derover, der vejer mindst 40 kg, som ikke har brug for supplerende iltbehandling, og som er i risiko for at udvikle sig til alvorlig COVID-19.

I maj 2021 udstedte den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) en Emergency Use Authorization (EUA) for sotrovimab til behandling af mild til moderat COVID-19 hos personer i alderen 12 år og derover, der vejer mindst 40 kg (88 lb) med positive resultater af direkte SARS-CoV-2 virustest, og som er i høj risiko for progression til svær COVID-19, herunder indlæggelse på hospital eller død.

Nye proteasehæmmere

PF-07321332

Se også: 3C-lignende protease.

Engang i begyndelsen af 2021 påbegyndte Pfizer fase I-forsøg på mennesker i USA og Belgien med et nyt oralt receptpligtigt lægemiddel, PF-07321332, en "proteasehæmmer", der svækker SARS-CoV-2-replikationen. Forsøgene, der er fordelt på 3 faser, forventes at tage over 5 måneder. Lægemidlet administreres sammen med lave doser ritonavir, et antiviralt middel, der anvendes til behandling af HIV.

Planlægning og koordinering

Tidlig planlægning

I løbet af 2018-20 omfattede nye initiativer til at stimulere udviklingen af vacciner og antivirale lægemidler partnerskaber mellem statslige organisationer og industrien, som f.eks. det europæiske initiativ for innovative lægemidler, det amerikanske Critical Path-initiativ for at fremme innovationen i udviklingen af lægemidler og udpegelsen af Breakthrough Therapy-præparater for at fremskynde udviklingen og den lovgivningsmæssige gennemgang af lovende lægemiddelkandidater. For at fremskynde forbedringen af diagnostik til påvisning af COVID-19-infektion blev der oprettet en global pipeline-tracker for diagnostik.

Ifølge en tracker af fremskridt med hensyn til kliniske forsøg med potentielle terapeutiske lægemidler mod COVID-19-infektioner blev 29 fase II-IV-effektivitetsforsøg afsluttet i marts 2020 eller forventes at give resultater i april fra hospitaler i Kina - som oplevede det første udbrud af COVID-19 i slutningen af 2019. Syv forsøg evaluerede genanvendte lægemidler, der allerede er godkendt til behandling af malaria, herunder fire undersøgelser af hydroxychloroquin eller chloroquinphosphat. Repurposed antivirale lægemidler udgør størstedelen af den kinesiske forskning, med 9 fase III-forsøg på remdesivir i flere lande, der skal rapporteres inden udgangen af april. Andre potentielle terapeutiske kandidater, der er undervejs i afgørende kliniske forsøg, som afsluttes i marts-april, er bl.a. vasodilatatorer, kortikosteroider, immunterapier, liponsyre, bevacizumab og rekombinant angiotensin-konverterende enzym 2.

Eksterne henvisninger

• R&D Blueprint and COVID-19, World Health Organization
• Coronaviruses by US National Institute for Allergy and Infectious Diseases
• COVID-19 therapeutics tracker Regulatory Affairs Professionals Society
• "COVID-19 treatments: research and development". European Medicines Agency (EMA).